Layne Staley comenzó como vocalista en una banda glam metal llamada Sleze, que luego pasó a llamarse Alice N' Chains. Durante este tiempo, conoció a Jerry Cantrell en una fiesta en Seattle en 1987. Tras el final de Alice N' Chains, Staley se unió brevemente a una banda funk, mientras Cantrell formaba una nueva agrupación junto a Sean Kinney (batería) y Mike Starr (bajo). A través de una serie de coincidencias y audiciones deliberadamente malas para provocarlo, Staley aceptó ser el cantante del nuevo grupo. Así nació Alice in Chains, que tocó en clubes bajo varios nombres antes de adoptar finalmente ese.
El primer EP, We Die Young, llamó la atención del sello Columbia, que rápidamente lanzó el debut Facelift en 1990. El éxito llegó gracias al videoclip de "Man in the Box", y el disco fue uno de los primeros en abrir el camino del grunge al público del metal. Facelift fue certificado oro a fines de 1990 y llevó al grupo a girar con Iggy Pop, Van Halen y más.
En 1992, lanzaron el EP acústico Sap, inspirado por un sueño de Kinney. Incluyó colaboraciones de Ann Wilson (Heart), Chris Cornell (Soundgarden) y Mark Arm (Mudhoney). Ese mismo año, también participaron en la película Singles y contribuyeron con el tema "Would?".

El segundo álbum, Dirt, salió en septiembre de 1992 y se convirtió en su disco más exitoso, con temas como "Rooster", "Would?", y "Them Bones". Alcanzó el puesto #6 en Billboard y fue aclamado por su intensidad y honestidad lírica. Durante una gira con Ozzy Osbourne, Staley se rompió el pie, pero continuó tocando con muletas. Poco después, el bajista Mike Starr dejó la banda y fue reemplazado por Mike Inez (ex-Ozzy Osbourne).

En 1994 lanzaron el EP acústico Jar of Flies, grabado en solo una semana. Fue el primer EP en debutar en el #1 de Billboard. Incluyó "No Excuses", su primer sencillo en alcanzar el #1 en las listas de rock. Sin embargo, los problemas de drogas de Staley reaparecieron y la banda canceló su gira con Metallica y su participación en Woodstock '94. Entraron en un periodo de pausa.
En 1995, grabaron el álbum homónimo Alice in Chains, que también debutó en el #1. A pesar del éxito, no realizaron gira promocional. En 1996, grabaron un icónico MTV Unplugged, que fue su primera presentación en años y la última con Staley. Ese año también tocaron con Kiss, pero tras el último show en julio, Staley sufrió una sobredosis, y la banda entró en inactividad.

Tras la muerte de su exnovia, Staley se aisló en su departamento. El 19 de abril de 2002, fue encontrado muerto por sobredosis de heroína y cocaína. Se determinó que había fallecido el 5 de abril, dos semanas antes de que se encontrara su cuerpo.
En 2005, Cantrell, Kinney e Inez se reunieron para un concierto benéfico. Tocaron con varios vocalistas invitados, incluyendo a William DuVall, quien se uniría oficialmente como cantante y guitarrista en 2006. La banda comenzó a tocar en festivales y giras internacionales. También se lanzó el recopilatorio The Essential Alice in Chains.
En 2008 grabaron su primer álbum en 14 años: Black Gives Way to Blue. Fue lanzado en 2009, con Elton John colaborando en la canción que da título al disco. Debutó en el #5 del Billboard 200 y fue certificado oro. El sencillo "Check My Brain" fue su primer #1 en el chart de rock alternativo.
En marzo de 2011, Mike Starr fue encontrado muerto por una aparente combinación de metadona, medicamentos para la ansiedad y antidepresivos.
En 2013 lanzaron The Devil Put Dinosaurs Here, que debutó en el #2 de Billboard. Incluyó los éxitos "Hollow", "Stone" y "Voices", que permanecieron en las listas por más de 20 semanas. El álbum fue bien recibido, aunque más oscuro y crítico con temas sociales.

En 2017 comenzaron a trabajar en un nuevo álbum en Seattle. El proceso fue financiado por ellos mismos, al igual que su trabajo anterior. No estaban afiliados a una discográfica en ese momento, pero planeaban lanzarlo con distribución mundial. Las sesiones fueron dirigidas nuevamente por Nick Raskulinecz, productor de sus dos últimos discos.