Sheila E. es la hija mayor del percusionista Pete Escovedo y de Juanita Gardere. Su padre es mexicano-estadounidense y su madre tiene ascendencia criolla francesa y afroestadounidense. Sus hermanos, Juan Escovedo y Peter Michael Escovedo, también se convirtieron en percusionistas, al igual que su tío Coke Escovedo. Entre sus otros tíos músicos se encuentran Alejandro Escovedo, Mario y Javier Escovedo, y el timbalero Tito Puente fue su padrino.

Sheila E. comenzó a tocar la percusión cuando era niña y hizo su primera aparición pública junto a su padre a los cinco años. A los 15, sustituyó a la percusionista de congas en el grupo de rock latino de su padre, Azteca, durante un concierto como telonera de The Temptations en San Francisco. Asistió a la Preparatoria de Oakland y se desarrolló como multiinstrumentista en los círculos de música latina, jazz, funk y rock del Área de la Bahía.

Sheila E. hizo su debut discográfico en el álbum de 1976 del bajista Alphonso Johnson, Yesterday's Dream. Su discografía inicial también incluyó dos álbumes en colaboración con Pete Escovedo: Solo Two en 1977 y Happy Together al año siguiente. Por esa misma época, se unió a la George Duke Band y participó en varios de los álbumes de Duke hasta 1980.

Antes de iniciar su colaboración duradera con Prince, ya había grabado o realizado giras con artistas como George Duke, Herbie Hancock, Diana Ross, Lionel Richie, Michael Jackson y Marvin Gaye. Tocó la percusión en «Don't Stop 'Til You Get Enough» de Michael Jackson y se unió a la última gira de conciertos de Marvin Gaye en 1983.

Sheila E. conoció a Prince después de un concierto de Al Jarreau en el Área de la Bahía en 1978. Él bromeó diciendo que él y André Cymone habían discutido sobre cuál de los dos se casaría con ella y le dijo que algún día se uniría a su banda. Aunque se mantuvieron en contacto, su principal colaboración en el estudio no comenzó hasta principios de 1984.

La grabación básica de The Glamorous Life tuvo lugar en diciembre de 1983 en Sunset Sound, un día antes de Next Time Wipe The Lipstick Off Your Collar. La canción estaba destinada inicialmente para Apollonia 6, pero Prince la reservó para Sheila E. después de comenzar a trabajar con ella en febrero de 1984. Su voz y percusión para el álbum se grabaron a principios de abril. Prince compuso o coescribió, arregló e interpretó gran parte de The Glamorous Life, en su mayoría bajo el crédito de producción de The Starr ★ Company.

Sheila E. también fue una de las vocalistas principales en «Erotic City», grabada en marzo de 1984 y lanzada como cara B de «Let's Go Crazy», y tocó la batería en «God (Love Theme From Purple Rain)». «The Glamorous Life» alcanzó el puesto n.º 7 en el Billboard Hot 100 y «The Belle Of St. Mark» llegó al n.º 34. El álbum recibió cuatro nominaciones al Grammy, incluida la de Mejor Artista Nuevo, y Sheila E. y la E. Band fueron los teloneros de la gira Purple Rain Tour. Su relación profesional con Prince también se convirtió en una relación romántica durante este período.

En 1985, lanzó «Romance 1600», un álbum escrito e interpretado en gran parte con Prince, aunque la mayoría de sus contribuciones no fueron acreditadas en ese momento. «A Love Bizarre», acreditada oficialmente a ambos artistas, se convirtió en su tercer gran éxito pop y alcanzó el puesto n.º 11 en el Billboard Hot 100. «Holly Rock», compuesta y producida por Prince bajo el nombre de Sheila E., se incluyó en la banda sonora de Krush Groove y fue interpretada por ella en la película. La canción se lanzó como sencillo en 1986.

Su tercer álbum, Sheila E., salió a la venta en 1987. Prince contribuyó ampliamente a cinco de sus diez canciones, entre ellas «Koo Koo», «Love On A Blue Train» y «One Day (I'm Gonna Make You Mine)». Sheila E. también apareció en la película del concierto de Prince, Sign O' The Times. Ambos trabajaron en el material para un cuarto álbum entre 1987 y 1988, pero el lanzamiento previsto para 1989 se abandonó después de que ella dejara Paisley Park Records.

Sheila E. se convirtió en la baterista y directora musical de Prince para la gira «Sign O' The Times» en 1987 y la gira «Lovesexy» en 1988-1989. En el estudio, colaboró en lanzamientos como Around The World In A Day, Parade, Sign O' The Times, Lovesexy, Graffiti Bridge, Diamonds And Pearls y The Black Album. Entre sus contribuciones más conocidas de este período se encuentran la batería en «Pop Life», los coros en «Girls & Boys», el «Transmississippirap» grabado por teléfono en «It's Gonna Be A Beautiful Night» y los rellenos de batería sintética sin acreditar en Diamonds And Pearls.

Varios miembros de las bandas de Sheila E. se unieron más tarde a los grupos de gira de Prince, entre ellos Miko Weaver, Levi Seacer, Jr., Boni Boyer, Kat Dyson, Rhonda Smith, Renato Neto y Cassandra O'Neal.

Sheila E. retomó su colaboración ocasional con Prince en la década de 2000. Apareció con él en Live At The Aladdin Las Vegas en 2002 y colaboró en Musicology, 3121 y Planet Earth. Otras presentaciones conjuntas incluyeron la 36.ª edición de los Premios NAACP Image, los Premios BRIT de 2006 junto a Wendy Melvoin y Lisa Coleman, el programa Good Morning Show el 16 de junio de 2006 y los Premios ALMA.

Su renovada colaboración culminó el 7 de julio de 2007 en Minneapolis, Minnesota, cuando Sheila E. participó en las tres presentaciones públicas de Prince ese día: el lanzamiento del perfume 3121 en Macy's, el concierto en el Target Center y la fiesta posterior en First Avenue. Al año siguiente, Prince participó como invitado en los teclados durante una presentación de Sheila E. y miembros de su familia en Harvelle's Redondo Beach el 29 de marzo de 2008, y ella se unió a Morris Day y Jerome Benton en el concierto de Prince en Coachella el 26 de abril de 2008.

Sheila E. realizó algunas apariciones especiales durante la gira 20TEN, la gira Prince Live 2010 y la gira Welcome 2 America. Su última presentación conocida con Prince tuvo lugar en San José el 21 de mayo de 2011; nueve días después, anunció que ya no actuaría con él. El motivo de su distanciamiento nunca se confirmó públicamente, aunque se ha sugerido que los planes de Sheila E. de publicar una autobiografía fueron una fuente de tensión entre ellos.

Sheila E. reiteró su postura el 17 de septiembre de 2012, refiriéndose a la «verdad y el RESPETO». Una semana después, Prince transmitió en vivo una versión de ensayo de «Old Friends 4 Sale» en la que el protagonista masculino de la canción se había cambiado por una mujer, y luego la interpretó en vivo por primera vez esa misma noche, inmediatamente después de «The Glamorous Life». La secuencia fue ampliamente interpretada como una referencia a su ruptura.

Tras abandonar la organización de Prince en 1989, Sheila E. sufrió graves problemas de salud relacionados con las exigencias físicas de las giras, incluidas lesiones en el cuello y la espalda; más tarde también sufrió un colapso pulmonar. No obstante, regresó a la grabación con Sex Cymbal en 1991 y reanudó sus presentaciones regulares a mediados de la década de 1990. Su banda posterior, The E-Train, combinaba soul, jazz latino, funk y gospel, y lanzó los álbumes Writes Of Passage y Heaven en 2000 y 2001, respectivamente.

Siguió siendo una intérprete, música de sesión y directora musical muy solicitada. Entre sus colaboraciones se incluyen grabaciones o presentaciones con Phil Collins, Beyoncé, Cyndi Lauper, Whitney Houston, Mariah Carey, Gloria Estefan y Namie Amuro. Tocó en el álbum Mi Tierra de Estefan y, más tarde, en No Llores, en el que también participaron Carlos Santana y José Feliciano. Realizó giras con Ringo Starr & His All-Starr Band en 2001, 2003, 2006 y 2008, y también realizó una gira por Nueva Zelanda con Abraham Laboriel.

Entre sus proyectos colaborativos se encuentra C.O.E.D. (Chronicles Of Every Diva), formado en 2006 con Kat Dyson, Rhonda Smith y Cassandra O'Neal. El grupo realizó giras internacionales, en ocasiones con Candy Dulfer como invitada. Aunque el álbum de estudio que tenían planeado nunca se lanzó, «Girl Like Me», originalmente pensada para el proyecto, fue regrabada más tarde con Ledisi e incluida en Icon en 2013.

Su trayectoria en el cine incluye películas como Krush Groove, Las aventuras de Ford Fairlane y Chasing Papi, además de numerosas apariciones en televisión. Tras dirigir la banda de la casa en el programa de entrevistas The Magic Hour de 1998, se convirtió en una de las primeras mujeres en ocupar el cargo de directora musical de un programa de televisión nocturno. Más tarde fue jurado en The Next Great American Band en 2007, actuó con Gloria Estefan en Idol Gives Back en 2008 y ganó el reality de competencia de CMT Gone Country en 2009. En 2010 lanzó su EP de edición limitada From E 2 U, que incluye los temas «Glorious Train» y «Leader Of The Band».

También regresó a sus raíces familiares a través de The E Family, grupo formado junto a su padre y sus hermanos. Su álbum de 2011, Now And Forever, contó con la participación de artistas invitados como George Duke, miembros de Earth, Wind & Fire, Gloria Estefan, Israel Houghton, Raphael Saadiq y Joss Stone.

Sheila E. volvió a grabar como solista con Icon en 2013 y publicó sus memorias, The Beat Of My Own Drum, al año siguiente. La muerte de Prince en 2016 marcó gran parte de su trabajo posterior: encabezó un tributo junto a miembros de New Power Generation en los premios BET, lanzó Girl Meets Boy en su memoria y volvió a abordar el tema de Estados Unidos en su álbum de 2017, Iconic: Message 4 America. Otros lanzamientos incluyeron el sencillo de 2019 No Line, con la colaboración de Snoop Dogg, y Lemon Cake, inspirado en Prince, en 2020. Ese año, también se desempeñó como directora musical y artista invitada en Let's Go Crazy: The Grammy Salute To Prince.

Su carrera más reciente ha combinado nueva música, televisión y grandes reconocimientos. Sheila E. y Pete Escovedo recibieron conjuntamente el Premio a la Trayectoria de la Academia Latina de la Grabación en 2021, seguido del álbum de E-Train, Hella Fonk E, en 2022. En 2023, tocó en That's Right de Kelly Clarkson, se desempeñó como directora de orquesta en el programa de televisión Lotería Loca y recibió la estrella número 2,759 en el Paseo de la Fama de Hollywood.

Su primer álbum de salsa, Bailar, salió a la venta el 5 de abril de 2024. Entre los artistas invitados se encuentran Rubén Blades, Gloria Estefan, Gilberto Santa Rosa, Víctor Manuelle, Luis Enrique, Debi Nova, José Alberto «El Canario», Mimy Succar y Pete Escovedo. Bailar fue nominado a Mejor Álbum Tropical Latino en los Premios Grammy de 2025, mientras que «Bemba Colorá», grabado con Gloria Estefan y Mimy Succar, ganó el premio a la Mejor Interpretación de Música Global, lo que le valió a Sheila E. su primer Premio Grammy en la categoría competitiva. El 16 de mayo de 2025 se lanzó una versión ampliada de Bailar (Deluxe), que incluye tres temas adicionales, entre ellos The Glamorous Life (Latin), y a la que le siguió Sheila E. & Friends: Bailar Instrumentals. Ella sigue grabando y realizando giras internacionales con el E-Train.