Jerry Lee Lewis creció escuchando una variedad de música; Las transmisiones de Louisiana Hayride y Grand Ol' Opry, grabaciones de 78 rpm de cantantes de country y la inspirada música gospel de la Iglesia de la Asamblea de Dios. También pasó horas escondido detrás de la barra en Haney's Big House, absorbiendo los sonidos de hombres de blues como B.B. King, de 18 años.
Cuando era joven, Jerry estudió para convertirse en predicador en un colegio bíblico en Texas. Desafortunadamente, Jerry no pudo resistir la tentación de sus raíces, y un domingo bailó el himno "My God Is Real" y fue expulsado por hacerlo.
El 21 de febrero de 1952 se casó por primera vez con Dorothy Barton. La historia dice que los hermanos de Dorothy se presentaron en su puerta y lo amenazaron para que se casara con su hermana.
Jerry Lee se enteró de que una pequeña compañía en Memphis, llamada Sun Records, grabó a Elvis, y Jerry también quería intentarlo. Él y su padre financiaron un viaje a Memphis con el dinero que ganaron vendiendo 33 docenas de huevos en el supermercado Nelson's en Ferriday. Cuando llegaron al Servicio de Grabación de Memphis, descubrieron que el propietario, Sam Phillips, estaba de vacaciones en Florida. Jerry Lee persuadió al productor Jack Clement para que le permitiera grabar algunas canciones de demostración en el estudio. Era el mes de septiembre y el año 1956.
"Crazy Arms" se grabó en noviembre y vendió casi 300,000 copias a nivel local. Seis meses después de este primer lanzamiento, Jerry Lee estaba trabajando como músico de estudio. Su piano bombeante se puede escuchar en "Your True Love" y "Matchbox" de Carl Perkins. Por un corto tiempo, Jerry formó parte de The Little Green Men de Billy Riley y tocó en los discos de Riley, "Red Hot" y "Flying Saucer Rock and Roll", usando solo su nombre y apellido, Jerry Lewis.

Ahora era el momento de dejar que Jerry Lee mostrara sus habilidades en el Rock 'n' Roll. Con su primo J.W. Brown en el bajo, Jimmy Van Eaton en la batería y Roland Janes en la guitarra, grabó una versión rock de una canción llamada "Whole Lotta Shakin' Goin' On".

Un mes después apareció en The Steve Allen Show, y los índices de audiencia del programa se dispararon. Para el otoño, se habían vendido un millón de copias de "Whole Lotta Shakin'". 'Killer', como lo conocieron sus fanáticos, tuvo un gran año en 1957, lanzando cuatro clásicos del Rock 'n' Roll "Whole Lotta Shakin'", (#3) "Great Balls of Fire", (#2) "Breathless" (#7) y "High School Confidential" (# 21) en un año. "Great Balls Of Fire" se grabó con chinchetas clavadas en los martillos del piano, lo que explica el sonido especial de clic en esa grabación.
Su matrimonio con Jane Mitcham había terminado, pero los dos no estababan oficialmente divorciados. El 12 de diciembre de 1957, Jerry se casó con Myra Gale Brown, de 13 años, su prima tercera.
El 27 de febrero de 1959, nació el segundo hijo de Jerry Lee, Steve Allen Lewis, llamado así por el presentador de televisión.
Durante el otoño de 1963, su contrato con Sun Records expiró. Sam Phillips trató desesperadamente de retener a Jerry Lee. Firmó contratos con los padres de Jerry Lee, pero eso no cambió la opinión de Jerry Lee y decidió ir a Smash Records.

Un productor, Eddie Kilroy, estaba entusiasmado con esta idea, y Jerry Lee grabó una hermosa canción llamada "Another Place, Another Time". Este disco revivió su carrera y Jerry Lee una vez más tuvo un disco número uno. De 1969 a 1981, los éxitos de Country And Western siguieron llegando con baladas finas como "Would You Take Another Chance", "She Even Woke Me Up", "Touching Home", "He Can't Fill My Shoes" y "When Two Worlds Collide". También puso números de blues como "I'll Find It Where I Can" en las listas de C&W. Sus álbumes también se vendieron bien, especialmente "The Session" y "Killer Rocks On".
En 1989, se hizo una película de Hollywood sobre la vida de Jerry Lee protagonizada por Dennis Quaid. La película trataba sobre su infancia en Ferriday, el matrimonio con Myra y la gira inglesa de 1958. La banda sonora fue proporcionada por el propio Jerry Lee.
En abril de 2003, Jerry Lee solicitó el divorcio de su sexta esposa, Kerrie McCarver, con quien se casó en 1984. La acción se convirtió en definitiva en junio de 2005. Su unión produjo un hijo, Jerry Lee Lewis III, nacido en 1987.
El 12 de febrero de 2005, Jerry Lee recibió un premio a la trayectoria de la Academia de la Grabación (la organización Grammy). El 26 de septiembre de 2006, se lanzó un nuevo álbum titulado "Last Man Standing", con contribuciones de Mick Jagger, Willie Nelson, Jimmy Page, Keith Richards, Rod Stewart y muchos otros.

El 10 de febrero de 2008, Jerry Lee apareció con John Fogerty y Little Richard en la 50ª entrega de los premios Grammy, interpretando "Great Balls of Fire" en un popurrí con "Good Golly Miss Molly". El 4 de junio de ese año, Lewis fue incluido en el Salón de la Fama de la Música de Louisiana.
En agosto de 2009, antes de su nuevo álbum, se lanzó para descargar una canción escrita por Kris Kristofferson titulada "Mean Old Man". Un EP con esa melodía y cuatro más también fue lanzado el amazon.com el 11 de noviembre. 2009 también trajo el 60 aniversario de la primera actuación pública de Jerry Lee cuando cantó "Drinking Wine Spo-Dee-O-Dee" en un concesionario de automóviles el 19 de noviembre de 1949 en Ferriday, Louisiana.
El álbum "Mean Old Man" fue lanzado en septiembre de 2010 y alcanzó el puesto #30 en la lista de álbumes Billboard Hot 200.
El 9 de marzo, Jerry Lee, de 76 años, se casó por séptima vez cuando se casó con su cuidadora, Judith Brown, quien anteriormente estuvo casada con el primo del cantante, Rusty.
En junio de 2012, Jerry Lee anunció una fecha de lanzamiento el 28 de octubre para su próximo álbum, "Rock & Roll Time", y su biografía, Jerry Lee Lewis: His Own Story.
El 24 de octubre de 2014, Jerry Lee apareció en The Late Show With David Letterman, donde interpretó una versión condensada de "Rock & Roll Time" después del monólogo de apertura de Dave.
En junio de 2015, Jerry Lee, de 79 años, anunció lo que llamó su gira de despedida por el Reino Unido en septiembre siguiente. The Killer estaba programado para encabezar espectáculos en el London Palladium el domingo 6 de septiembre y en el Clyde Auditorium, Glasgow, el jueves 10 de septiembre.

El 29 de febrero de 2019, las agencias de noticias informaron que Jerry Lee había sufrido un derrame cerebral, pero se esperaba que se recuperara por completo.
Jerry Lee recibió una gran noticia en febrero de 2020 cuando anunció que recientemente había completado un nuevo álbum orientado al Gospel.
El mundo se enteró de que Jerry Lee había fallecido el 28 de octubre de 2022 a la edad de 87 años.