Jefferson Starship tiene sus raíces en el período de transición de principios de la década de 1970, cuando Jefferson Airplane estaba en proceso de disolución. El cantante y guitarrista Paul Kantner grabó Blows Against the Empire, un álbum conceptual en el que participó un grupo improvisado de músicos (integrado principalmente por Kantner, Grace Slick, Joey Covington y Jack Casady, de Jefferson Airplane; Crosby & Nash; y miembros de Grateful Dead y Santana) que aparecía en los créditos del LP como «Paul Kantner/Jefferson Starship», lo que marcó el primer uso de ese nombre. Esta agrupación se conocía informalmente como la Planet Earth Rock and Roll Orchestra, un nombre que más tarde se utilizó en un álbum de Kantner a principios de la década de 1980.

En Blows Against the Empire, Kantner y Slick cantaban sobre un grupo de personas que escapaban de la Tierra en una nave espacial secuestrada. En 1971, el álbum fue nominado al prestigioso premio de ciencia ficción, el Premio Hugo, un honor poco común para una grabación musical. Rolling Stone lo describe como «una suite de canciones de ciencia ficción que hoy en día adolece de la rigidez propia de los álbumes conceptuales, pero que en su momento se distinguió por su carácter experimental». Fue durante la grabación de ese álbum cuando Kantner consolidó su relación amorosa con Grace Slick; su hija, China Kantner (quien se hizo famosa como presentadora de MTV en la década de 1980), nació poco después.

Kantner y Slick, junto con la Planet Earth Rock and Roll Orchestra, lanzaron dos álbumes posteriores: Sunfighter, un álbum con tintes ecologistas publicado en 1971 para celebrar el nacimiento de China, y Baron von Tollbooth & The Chrome Nun de 1973, cuyo título proviene de los apodos que David Crosby les había puesto a la pareja. El bajista, teclista y vocalista David Freiberg figuró en los créditos junto a Kantner y Slick en este último álbum. Como miembro fundador de Quicksilver Messenger Service, Freiberg había conocido y tocado con Kantner en el circuito folk a principios de la década de 1960 y había cantado coros en Blows Against the Empire. Tras un arresto por posesión de marihuana que provocó su salida de Quicksilver en 1971, se unió a Jefferson Airplane como vocalista para su gira final, documentada en el álbum en vivo Thirty Seconds Over Winterland (1973).

A principios de 1974, Slick lanzó Manhole, su primer álbum solista. Fue en el álbum Manhole donde Kantner y Slick trabajaron por primera vez con Pete Sears (quien había tocado por primera vez en el primer álbum solista de Papa John Creach), quien estaba coproduciendo un álbum de Kathi McDonald en el mismo estudio. Sears compuso y grabó la canción «Better Lying Down» con Slick, y tocó el bajo en la canción «Epic #38». Fue durante esta sesión en los estudios Wally Heider de San Francisco cuando Paul le pidió por primera vez a Pete que tocara con una nueva banda que estaba formando y que más tarde se bautizaría como Jefferson Starship. Sears había trabajado en tres de las primeras grabaciones británicas de Rod Stewart y tuvo que regresar a Inglaterra para tocar en Smiler, el último álbum de Stewart grabado en Londres; por eso, Peter Kaukonen, hermano de Jorma Kaukonen, tocó por primera vez con la banda a principios de 1974, antes de que Sears regresara a Estados Unidos y lo reemplazara en Jefferson Starship en junio de 1974.

A Kantner se le atribuye haber descubierto durante esta época al guitarrista adolescente Craig Chaquico, quien apareció por primera vez en Sunfighter y tocó con Kantner, Slick y sus bandas, y luego con Starship hasta 1990. Más tarde se embarcó en una exitosa carrera solista como artista de smooth jazz.

Para 1973, con Kaukonen y Casady dedicando ya toda su atención a Hot Tuna, los músicos de Baron von Tollbooth & the Chrome Nun formaron el núcleo de una nueva formación que renació oficialmente como «Jefferson Starship» en 1974. Kantner, Slick y Freiberg fueron miembros fundadores. La formación también incluía a los exmiembros de la última etapa de Airplane: el baterista John Barbata y el violinista Papa John Creach (quien también tocaba con Hot Tuna), así como a Peter, hermano de Jorma Kaukonen, quien, tras la gira de primavera de 1974 del grupo, fue reemplazado por Pete Sears (quien, al igual que Freiberg, tocaba el bajo y los teclados) y al guitarrista Craig Chaquico, de veinte años. Marty Balin aportó la conmovedora balada «Caroline» a su primer álbum, Dragon Fly, pero no se reincorporó a la banda hasta enero de 1975. Balin permaneció con el grupo durante casi todo el resto de la década. Esta formación resultó ser la de mayor éxito comercial de la banda hasta ese momento. La balada de Balin, «Miracles», ayudó a que Red Octopus, de 1975, alcanzara el estatus de multiplatino y el puesto número 1 en las listas de Billboard. Chaquico dejó la banda en agosto de 1975 para dedicarse a su carrera solista.

El siguiente álbum, Spitfire, salió a la venta en junio de 1976 y, aunque alcanzó el disco de platino, llegó al puesto n.º 3 e incluyó el éxito «With Your Love» (n.º 12), la banda consideró que las ventas del álbum fueron relativamente decepcionantes en comparación con su predecesor y solicitó una auditoría a RCA Records, distribuidora de su sello Grunt. Posteriormente, RCA invirtió, según se informó, 500 000 dólares en el siguiente proyecto de Jefferson Starship. Earth salió a la venta en marzo de 1978 e incluía los éxitos «Count on Me» (n.º 8) y «Runaway» (n.º 12). Pronto le seguirían giras por Estados Unidos y Europa.

La renuencia de Balin a salir de gira había mantenido a la banda alejada de los escenarios durante más de un año, y el alcoholismo de Slick se convirtió cada vez más en un problema, lo que condujo a dos noches consecutivas de conciertos desastrosos en Alemania en junio de 1978. La primera noche, los fans saquearon el escenario cuando Slick y la banda no se presentaron. La segunda noche, Slick, en un estado de embriaguez, escandalizó al público al decir groserías y hacer referencias sexuales durante la mayor parte de sus canciones. También le recordó al público que su país había perdido la Segunda Guerra Mundial, preguntando repetidamente «¿Quién ganó la guerra?», e insinuó que todos los residentes de Alemania eran responsables de las atrocidades cometidas durante la guerra. Tras la debacle, Kantner le pidió a Slick que renunciara a la banda.

Hacia finales de 1978, Jefferson Starship (ya sin Grace Slick) grabó «Light the Sky on Fire» para el Star Wars Holiday Special y su próximo álbum de grandes éxitos, Gold. Gold, que destacaba su trabajo desde Dragon Fly de 1974 hasta Earth de 1978, se lanzó a principios del año siguiente. «Light the Sky on Fire» (con «Hyperdrive» de Sears y Slick, del álbum Dragon Fly, como cara B) se incluyó como sencillo de regalo en la edición original del álbum. (Cuando Gold se publicó en CD, ambas canciones se incluyeron en el álbum.) El álbum contaba originalmente con una versión abreviada del éxito «Miracles»; las primeras ediciones del CD mantuvieron esta versión, pero las ediciones posteriores incluyeron la versión completa del álbum Red Octopus.

En octubre de 1978, Balin también abandonó el grupo, lo que llevó a Kantner y compañía a buscar un nuevo vocalista principal en Mickey Thomas (quien había sido la voz principal en «Fooled Around and Fell in Love» de Elvin Bishop). Thomas se unió al grupo en abril de 1979. Barbata había resultado gravemente herido en un accidente automovilístico en octubre de 1978 y fue reemplazado por Aynsley Dunbar, quien anteriormente había tocado con Journey.

Tras el lanzamiento en 1979 de Freedom at Point Zero (que dio lugar al sencillo de éxito «Jane» [n.º 14]), la nueva formación realizó una gira, reforzada por el saxofonista Steve Schuster. (Schuster, junto con el trompetista David Farey, había tocado en la gira de 1978 de Jefferson Starship, y también había participado en Freedom At Point Zero.)

A principios de 1981, Grace Slick regresó a la banda, reincorporándose a tiempo para cantar en una canción, escrita por Pete y Jeannette Sears, «Stranger», en el siguiente álbum del grupo, Modern Times (1981). Modern Times también incluyó el éxito «Find Your Way Back» (n.º 29), así como la divertida «Stairway to Cleveland», en la que la banda defendía los numerosos cambios que había experimentado en su estilo musical, su formación e incluso su nombre. Slick permaneció en la banda para los siguientes dos álbumes de Jefferson Starship, Winds of Change (1982) y Nuclear Furniture (1984). Un cambio notable en la formación del grupo entre ambos álbumes fue la salida de Dunbar en agosto de 1982, quien fue reemplazado por Donny Baldwin, quien había tocado con Thomas en el Elvin Bishop Group. Por esa época, la banda comenzó a adoptar con entusiasmo la era de los videos de rock, produciendo videos elaborados típicos de las bandas superestrellas de la época. Grace Slick aparecía con frecuencia en MTV y en programas de televisión dedicados a la música como Solid Gold, lo que le dio a la banda una gran visibilidad en la era de MTV. Aunque los álbumes de Jefferson Starship de esta época tuvieron un éxito moderado, continuaron lanzando sencillos exitosos como «Winds of Change» (n.º 38), «Be My Lady» (n.º 28) y «No Way Out» (n.º 23). La banda también siguió siendo un grupo con ventas de oro (y, por lo tanto, comercialmente creíble) y un gran atractivo para los conciertos. Durante ese año, la groupie de la banda, Patricia Lang, ayudó a crear un gran «grupo de seguidores» con más de un millón de fans mediante servicios de BBS, lo cual en ese momento era muy innovador.

En 1992, Kantner fundó Jefferson Starship – The Next Generation, un grupo que, en ocasiones, contaría con varios exmiembros de Jefferson Airplane, Jefferson Starship y Starship para salir de gira y dar conciertos. Tras los primeros dos años, la banda dejó de usar el nombre «The Next Generation» y comenzó a presentarse como Jefferson Starship. La banda revitalizada surgió de la decisión de Paul Kantner, siguiendo la tendencia «Unplugged», de salir de gira en 1991 con un conjunto acústico llamado Paul Kantner's Wooden Ships, un trío que incluía a Slick Aguilar y Tim Gorman de la KBC Band, un grupo anterior formado principalmente por exmiembros de Jefferson Airplane y Starship.

El éxito de este proyecto impulsó a Kantner a reinventar su banda eléctrica, y Jefferson Starship despegó una vez más. Además de Aguilar y Gorman, Kantner reclutó a sus antiguos colaboradores Jack Casady y al violinista de blues Papa John Creach; al exbaterista de The Tubes, Prairie Prince; y a la exvocalista de World Entertainment War, Darby Gould.

En 1993, Marty Balin se reincorporó a Jefferson Starship, poniendo fin a una ausencia de 15 años del grupo. Papa John falleció en febrero de 1994, semanas después de una gira por Europa. Al mismo tiempo, una joven vocalista, Diana Mangano, se unió al grupo como sustituta de Gould, tras una breve participación de la cantante original de Jefferson Airplane, Signe Toly Anderson.

En 1995, Jefferson Starship lanzó Deep Space / Virgin Sky, un álbum en vivo grabado en el House of Blues de West Hollywood, California, el 21 de enero de 1995. El álbum incluía ocho temas nuevos y siete clásicos. Grace Slick se unió a la banda para interpretar cinco canciones: «Lawman», «Wooden Ships», «Somebody To Love», «White Rabbit» y «Volunteers». En 1999, Jefferson Starship lanzó el álbum de estudio Windows of Heaven, en el que Slick participó con coros en una canción, «I'm On Fire».

Balin continuó como miembro de tiempo completo de la banda reunificada hasta 2003 y todavía se une a ellos ocasionalmente en conciertos. Casady permaneció como miembro hasta el 2000 y también ha tocado (desde 1983) con Jorma Kaukonen en una versión reunificada de Hot Tuna. Gorman se retiró en 1995 y fue reemplazado por Gary Cambra (de The Tubes), Barry Flast y luego T Lavitz, quien permaneció con la banda durante la grabación de Windows of Heaven, pero fue reemplazado por el ex teclista de The Supremes, Chris Smith, antes del lanzamiento del álbum. En 2005, veinte años después de su salida, David Freiberg se reincorporó al grupo. Jefferson Starship interpretó tres canciones en el programa The Today Show de la NBC el 30 de junio de 2007.

Mangano fue reemplazada por la vocalista Cathy Richardson a principios de 2008, y Prince fue reemplazado por Baldwin, quien regresó al grupo.

En marzo y mayo de 2008, se grabaron las canciones para el nuevo álbum de estudio, Jefferson's Tree of Liberty, lanzado el 2 de septiembre de 2008. Además de los miembros actuales, Grace Slick colaboró en la canción extra del álbum, y Marty Balin y Jack Casady aparecen en una grabación realizada originalmente para Windows of Heaven.

En julio y agosto de 2008, realizaron una gira por el Reino Unido dividida en dos partes, que incluyó tres noches en el 100 Club de Londres y una presentación en el Rhythm Festival.

En 2009 realizaron una gira como parte de la gira «Heroes of Woodstock» con Jeff Pevar (Jazz Is Dead, Crosby, Pevar & Raymond) en el bajo. Otros músicos que formaron parte de esta gira fueron Canned Heat, Ten Years After, Country Joe McDonald, Tom Constanten, Big Brother and the Holding Company, Melanie, John Sebastian, Mountain, Quicksilver Messenger Service y Levon Helm Band, aunque no todos los artistas se presentaron en todos los conciertos.

El 5 de junio de 2011, Jefferson Starship (Kantner, Freiberg, Richardson y Smith) se presentó junto a la Contemporary Youth Orchestra en el Jacobs Pavilion at Nautica, en Cleveland, Ohio. El espectáculo se transmitió en vivo por HDNet como parte de la serie HDNet Concert Series.

A partir de 2014, Jefferson Starship continúa de gira con una formación compuesta por Paul Kantner (voz, guitarra), David Freiberg (voz, guitarra), Donny Baldwin (batería), Cathy Richardson (voz) y Chris Smith (teclados), junto con el guitarrista más reciente, Jude Gold (quien reemplazó al guitarrista de larga trayectoria Slick Aguilar en 2012 debido a la lucha de Aguilar contra la hepatitis C). La banda a veces cuenta con músicos invitados como Balin, Gould, Gorman y el bajista y teclista original de Jefferson Starship, Pete Sears.